斑禿的治療學研究進展

                              斑禿的治療學研究進展

                               崔勇 張學軍 楊森

                            安徽醫科大學皮膚病研究所

 

摘要    斑禿是一種良性、復發性、毛發脫落性皮膚病，長期以來已經形成和發展了多種治療方法，但由于本病存在自愈性，且各種治療方法對少數頑固病例均缺乏滿意療效，因此對這些治療方法的療效評價比較困難。文中對這些治療方法在各種斑禿治療中的應用、作用機制、適應證及其評價進行綜述。

 

關鍵詞斑禿 治療

 

    斑禿(AA)是一種良性、非瘢痕性禿發，其終生患病率估計為0．5％ ～3％ ；各年齡段均可發病，但患者多為15～29歲。崽者皮損多為局限性斑片狀禿發，約11％ 患者禿發面積超過40％ ，其中7％ 患者病情較嚴重，臨床上出現全禿(AT)或普禿(AU)。患者發病較早、出現甲異常或各種嚴重類型均提示預后不良¨ J。現對斑禿的各種治療方法及其療效評價的研究進展進行綜述。

 

    糖皮質激素治療斑禿的主要機制為免疫抑制；可采用多種途徑給藥。不同患者對糖皮質激素的治療反應存在較大差異，Marty等 研究認為這種差異出現的原因在于個體硫氧還蛋白水平不一致，后者可活化糖皮質激素受體，而糖皮質激素對患者的療效很大程度尚取決于其受體的活化程度。

 

(一)皮損內注射：一般用于成人局限性AA，常選用濃度為2．5～10 mg／mL的曲安奈德，采用3 ml注射器和30號針頭，每個注射點藥物劑量小于0．1mL，總劑量不超過2～3 mL，要求面部濃度較低(2．5 mg／mL)而頭皮濃度較高(5～10 mg／mL)。該治療方法的評估研究較少，阜年研究顯示對局限性AA患者療效較好，而對AT和AU患者療效較差，毛發再生一般出現在治療后4～6周，再生期可維持6～ 9個月，進展較快、禿發范圍較廣和病程較長的患者往往療放不佳。研究表明，在不考慮禿發范圍的前提下，糖皮質激素皮損內注射可增加其他方法治療無效的頑固性皮損毛發再生的可能性 J。該治療方法的不良反應包括注射過程中的疼痛(出現率90％)和一過性皮膚萎縮(出現率10％)，偶可出現較嚴重的皮膚持久性萎縮，治療過程中延長注射間隔和避免相同部位重復注射可避免此不良反應。

 

(二)外用：僅外用糖皮質激素似乎療效不佳，但作為輔助方法常可增加其他方法療效。有人早年曾用0．2％氟輕松(fluocinolone acetonide)軟膏外用治療AA，結果61％患者療效滿意，病程小于1年的1O歲以下兒童療效尤佳，但由于療效較差而退出觀察的患者達到40％ ，因此結果可信度不高。最近進行的一項去羥米松(desoximetasone)軟膏(每日兩次，共治療12周)治療AA的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示其療效與安慰劑之間差異無顯著性 J。該治療方法尚無系統性不良反應的報道。

 

(三)系統性應用：系統性應用糖皮質激素治療AA尚存在爭議，少數學者認為本療法可中止活動性AA，但多數學者不贊成 J。由于不同研究中應用的劑量不同，因此很難把不同結果加以比較。多數研究顯示用藥后可很快出現療效，但維持療效往往需要增加劑量或延長療程，且患者復發率相當高。研究表明潑尼松口服并減量治療6周后再外用2％米諾地爾溶液可改善療效，但4個月后復發率仍高達50％。系統性應用糖皮質激素治療AA目前尚無

標準劑量及用法，潑尼松短期口服的方法比較常用。治療方法不良反應包括糖尿病、高血壓、精神改變、骨質疏松、垂體一腎上腺皮質軸抑制、痤瘡、多毛和皮膚紫癜等，因此使用應謹慎并禁止靜脈給藥。

 

    二苯派酯嘧啶衍生物，最早為治療高血壓的口服藥，多毛癥為其不良反應之一，因此設想米諾地爾溶液可用于治療禿發。其確切機制不明，似乎與血管擴張作用無關，可能直接作用于細胞有絲分裂并延長角質形成細胞存活期。最近研究認為其作用機制與拮抗細胞內鈣離子通道有關，后者可激活表皮生長因子以阻止毛發生長；米諾地爾的某些代謝產物(如硫酸鹽)還可通過促進鉀離子滲透、減少鈣離子進入細胞而使細胞內鈣離子濃度降低。外用米諾地爾通常對AT和Au無效，故該療法主要用于局限性AA。濃度為5％ 的米諾地爾溶液療效最佳，每日2次外用于皮損處，每次用量不超過1 mL。治療有效率為8％ ～45％ ，一般用藥后12周左右毛發開始生長，但往往需要較長療程才能維持療效。該療法耐受性較好，常見不良反應有多毛(5％)和局部刺激(7％)等，停藥后可自行緩解。

 

    蒽林用于治療AA作用機制不明，一般認為可通過產生自由基誘發炎癥反應而發揮刺激毛發生長和免疫抑制等活性。20世紀80年代，有學者采用非對照研究方法對蒽林療效進行了評價，結果顯示對局限性AA患者有效率為20％ ～75％ ，AT有效率為25％ ；平均有效時間為11周，平均滿意療效時間為23周；在有效患者中持續療效出現率為71％ ；療效與病程之間相關無顯著性 J。常用濃度為0．1％ ～3．0％ ，可采用低濃度持續外用或高濃度短暫外用。多數患者用藥后會出現接觸性皮炎，其他不良反應包括毛囊炎、局限性膿皮病、局部淋巴結病和皮膚污染等，可停藥待不良反應緩解后繼續治療，但療程應相應縮短。

 

    外用免疫治療主要利用致炎物質引發變態反應性接觸性皮炎，Happle等 提出抗原競爭假說，認為再次接觸已知抗原會引發以抑制性T細胞為主的細胞浸潤，調節原有浸潤并引起毛發再生。外用免疫治療常用兩種藥物：二苯沙莫酮(DPCP)和方酸二丁酯(SADBE)，二者療效接近，多數研究顯示其有效率為30％ ～50％ ，但治療停止后6～16個月觀察復發率仍可達11％ ～45％ 。DPCP要求先用2％藥物小面積外涂(2 cm )進行致敏，第2周開始用最小濃度0．0001％外用并逐周提高其濃度，直至引起適度可耐受的接觸性皮炎時維持濃度。有作者研究顯示該療法總有效率為80％ ，平均滿意療效時間12個月；局限性AA患者全部有效， AT、AU有效率為17％ ；3年內復發率為62％ ，且與初始AA類型及是否維持治療無關 。CoteUessa等 應用該方法治療56例慢性大面積AA，結果在完成觀察的52例患者中，25例獲得痊愈，且12個月后仍有60％患者存在持續療效。Micali等應用SADBE治療144例不同程度的AA患者，結果顯示該藥對局限性AA患者有效率和無效率分別為80％和7％ ，而在AT和AU患者中該兩項指標則分別為49％和29％[1o1。由于兩種藥物的丙酮溶液具有揮發性，且光線可引起藥物變性，故用藥后應遮蓋用藥部位以維持局部藥物濃度，同時避免引起其他部位的接觸性皮炎。一旦毛發基本恢復，治療可逐漸停止，但多數患者需要維持治療一段時間防止復發。為區分治療性和自愈性毛發再生，可將患者部分皮損作為對照進行對比觀察。該療法臨床使用已近20年，無嚴重不良反應報道，常見不良反應為中度接觸性皮炎、色素改變、自身敏感性濕疹以及頸部淋巴結增大等，后者較少見且多自行改善。van derSteen等研究243例患者時發現1．6％患者出現皮膚異色癥樣表現 ¨，偶見多形紅斑樣皮疹和蕁麻疹。用Ames法(一種專門用于檢測藥物誘變性的方法)未檢測出二者具有誘變性。

 

    PUVA治療AA的機制與光敏物質接受光照后引起光變態反應或光毒反應，導致局部出現炎癥，刺激毛發生長。多數研究顯示PUVA治療AA有效率為20％ ～73％ ，但復發率亦高達50％ ～88％ ，且多數復發出現在治療停止后數月內(平均4～8周)，故多需維持治療；根據AA累及面積不同可選用系統或外用PUVA；治療次數因人而異，平均治療次數為20～40次。Taylor等進行了近10年的研究，結果顯示局限性AA治療有效率為43．8％ ，AT和AU為50％ ；PUVA不適于AA 的長期治療¨ 。PUVA的不良反應包括燒灼感及潛在致癌性(包括引起皮膚黑素瘤和非黑素瘤)，后者常與長期用藥有關。有人用PUVA方法治療9例AA患者，單次劑量為0．3～0．8 J／cm 。療程24周，總劑量達到60．9～178．2 J／cm ，結果6例患者75％ ～100％禿發區出現毛發生長，有效率為60％ ，其余3例無效，有效患者用藥4～10周后出現療效¨ 。

 

(一)環孢素A(CsA)：作用機制不明，可能與免疫抑制有關。該藥多系統性應用，外用則療效較差。Shapiro等¨ 用CsA 5 mg·kg ·d )與潑尼松5mg··d )聯用6個月的方法治療8例AA，其中2例出現滿意療效，但均在停藥后復發，另有3例由于不良反應(泛發性水腫、高血壓、肝功能異常等)而退出觀察。

 

(二)氨苯砜：Macdonald等¨ 進行了一項雙盲、安慰劑對照研究，采用氨苯砜100 mg／d，分2次口服，共6個月的方法進行治療，結果顯示54％ (7／l3)患者因不良反應(如抑郁)而退出觀察，其余6例患者中3例療效滿意，而安慰劑對照組中只有少數患者(4／13)出現稀疏毳毛的生長。

 

(三)替代治療：多種常規方法治療無效的患者傾向于尋找替代方法以遮蓋皮損，如文眉術可用于模擬缺失的眉毛或睫毛，而假發有助于泛發性AA患者恢復正常社會生活，該療法的關鍵環節在于尋找與患者皮膚相適應的毛發色澤和質地。一項歷時4年的研究表明，77％患者可通過替代治療獲得滿意效果，8％ 患者獲得較好效果，無不良反應出現¨ 。此外必須重視AA患者的心理因素，必要的藥物調整或暗示等心理療法對促進某些患者毛發再生非常重要。

 

(四)其他待發展的治療方法：用于治療一些頑固性禿發(如男性禿發、瘢痕性禿發等)的方法均有用于AA治療的潛力，如表皮移植、毛囊單位移植(自體或異體)等 。最近，某些機構(如AntiCan—eer Inc和Applied Genetics等)研究出一種用于治療皮膚灰暗或毛發脫落的基因治療方法，其核心是用攜帶毛囊基因的質粒制成外用劑型于患者皮損處外用。理論上說，這種方法具有高效、低毒性等特點，且存在明顯的量效關系，目前該領域研究的重點在于提高質粒傳導基因的效率¨ 。

 

    Shapim等對各種治療方法進行評價后提出一個AA治療規范，對于l0歲以下的患者，常選用5％米諾地爾溶液(可合并糖皮質激素軟膏外用)和短期使用葸林；對于累及面積小于50％ 的成人患者，首選治療常為皮損內糖皮質激素注射，無效再選用糖皮質激素軟膏、米諾地爾溶液和蒽林軟膏；而累及面積超過50％ 的成人患者，可首先外用免疫制劑，24周無效可改用光化學療法、米諾地爾、蒽林及外用糖皮質激素等。

 

參考文獻

143

1 Garcia—Hemandez MJ，Ruiz Doblado S，Rodriguez—Pichardo A，et a1．Alopecia areats，sl~''ess and psychiatric disorders：a review．J Derma—tol，l999，26(1O)：625—632．

 

2 Madani S，Shapiro J．Alopecia areata update．J Am Acad De rmatol，2000，42(4)：549—566．

3 Marty E，Maria K． y steroids may not always work in alopeciaareata：elevated unomlupied glucocorticoid receptors and decreasedlevels of thioredoxin．Dermatol Therapy，2001，14(4)：317—321．

 

4 Wiseman MC，Shapiro J，MacDonaid N，et a1．Pr~ ciive model forimmunotherapy of alopecia areata with diphencyprone．Arch Dermatol，2ool，137(8)：l063一l068．

 

5 Charuwichitratana S，WattRnakrai P．Tamattanakorn S． Randomizeddouble—blind placebo—controlled trial in the treatment of alopeciaareata with 0．25％ desoximetasone crp．&n1． Arch Dermato1．2000．136(10)：1276—1277．

 

6 Alabdulkareem AS．Abahussein AA。0koro A．Severe alopecia arealatreated with systemic corticesteroids．Int J Dermatol，1998，37(8)：622 —624．

 

7 Price VH．Treatm ent of hair loss．N Engl J Med，1999，341(13)：964 —973．

 

8 Happle R．Antigenic competition as a therapeutic concept for alopeciaareata．Arch Dermatol Res，1980，267(1)：109一ll4．

 

9 Cotellessa C，Peris K，Caracciolo E，et a1．111e use of topical diphenylcyclopropenone for the treatment of extensive alopecia areata．J AmAcadDermatol，2ool，44(1)：73—76．等

 

                                     國外醫學皮膚性病學分冊2003年第29卷第3期